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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

依法办好事关官兵切身利益的事 ******

　　依法办好事关官兵切身利益的事

　　——第79集团军某旅严格组织冬季军士选退工作的几段见闻

　　铁打的营盘流水的兵。军士选晋和士兵退役工作事关官兵切身利益、事关部队人才培养保留，一直以来都是上下关注的热点敏感工作。新的士兵制度施行后，各级开展相关工作时，要把政策用足用好，让相关部门形成合力、高效有序组织开展工作，让广大士兵踏实服役、平稳退役，切实调动起方方面面的积极因素，为强军兴军事业提供坚强有力的人才支撑。

　　前段时间，第79集团军某旅在组织冬季军士选退工作时，严格按照新的士兵制度实施要求和相关考核标准，健全完善考评监督机制，依法依规确保工作不走形式、不搞平衡、不弄虚作假，所有程序公平公正公开，做到最大限度保留骨干人才，有效激发练兵备战动力。

　　关键词 依法组织

　　依据新规严密组织选晋考核

　　“这项课目考核时，我的确有几个动作没达到标准要求，没有计入总成绩……”前不久，第79集团军某旅组织冬季军士选晋考核时，所有考核课目均按照新的士兵制度要求组织实施，考核标准更加严格。看着自己的成绩单，二级上士李林不禁感慨：“整个考核既严格又透明，我很信服！”

　　新的士兵制度更加突出全面考察“政治思想、军事素质、工作实绩、作风纪律”等方面内容，无论是考核方式还是评比细则，都更加贴近实战需要，切实聚焦综合素质量才、瞄准备战打仗留才、坚持公平公正选才。“军士选晋事关部队战斗力建设，扎实开展好工作，加强法规学习是重要保证。”该旅领导介绍，开展工作前，他们组织相关人员学习法规制度，高质量做好新政策解读和动员部署，旅领导及机关相关科室下沉工作重心，采取常委包干、工作组蹲点等方式，深入基层一线针对新法规政策进行辅导宣讲和指导帮带，向参考士兵和考核人员讲清“考核课目怎么设定”“考核标准有何变化”等。

　　考核场地设置不合规，当场叫停整改；参考士兵着装不符合要求，成绩取消……翻开考核实施方案，记者看到，军士选晋考核的标准条件、组织程序、评分原则等，全部按照上级下发的具体法规要求实施。考核过程中，他们还通过引入动态监控系统、交叉遴选基层风气监督员，对考核全程进行监督，若发现有不合规现象，当场依法依规严肃处理。二级上士张闯对理论考核环节印象深刻：“当天，旅队采取机上作业形式，由电脑随机出题、实时监控，有效杜绝了抄袭等问题。”

　　在随后的专业课目考核中，一名修理专业的军士提前几分钟完成操作。原以为自己能获得高分，却被考核组按照新的考核细则扣除了相应分数。“所有环节都不落，故障也成功排除，为啥被扣了分？”有官兵提出疑问时，考官当场调出考核录像，指出这名军士在维修扳手的使用上有错误，“维修扳手反着使用会加速装备机件磨损，影响装备使用寿命”。

　　记者在现场看到，“片面追求快”“不注重装备的正确操作规程”“缺乏敌情观念”等细节问题都会被指出。走下考场，这名军士感言，这次考核聚焦实战，考风也更纯正清爽，考出了每个人的真实水平，让“选上的硬气、落选的服气”。

　　关键词 公正严格

　　机关人员进驻一线现场评审

　　“评审时，机关人员进驻营连一起集中办理，当场亮分核实签字，我对评审结果很服气。”前不久，在军士选晋个人条件评审现场，勤务保障营二级军士长刘方凯在自己的评审结果上进行了签字确认。

　　刘方凯说，在确定参与重大任务、表彰奖励以及职业技能鉴定等定量加分项目中，评审组既严格把关，又做好解释说明工作，部分军士因缺少证书、通令等证明材料，最终被取消了加分。由于评审组工作严谨，没有人对评审结果提出异议。

　　“以往每到这个时候，由于竞争激烈，涉及选晋的军士都会密切关注自己及其他战友的成绩。稍有一点差错都会引起强烈反响。”参军20多年，刘方凯历经多次选晋。他记得，几年前一次选晋中，个别军士因档案中奖励处分情况与实际得分不相符，导致排名公示后出现争议。

　　依法依规营造公平公正的竞争环境，是开展好工作的重要基础。该旅严格对照新的士兵制度要求，对考评、选取、公示、监督等环节逐一明确标准细则。评审过程中，他们改进方式方法，采取进驻基层营连逐人过筛、现场亮分、签字确认的方式进行集中办理，并请风气监督员现场监督，发现不正当加分等问题后，立即依法依规严肃处理。

　　“这名同志是通过成人自考取得的大学专科文凭，按照规定应该为他加分”“这名同志曾经受到处分，应当扣除相应得分”……评审现场，人力资源科干事廖纪丞根据每名选晋人员的档案，逐条逐项宣布加分明细。相关人员一边聆听一边仔细核对，并进行表决。个别军士由于多报瞒报表彰情况和受处分事实，被当场发现并查询核实。

　　“公开透明的评审方式，使选拔晋升更加清晰明了，便于操作执行！”廖纪丞分析说，以前，评审阶段都是机关对照个人材料评审后直接向基层公示得分，这容易导致个别涉选人员由于不清楚具体情况提出异议，机关随后又要重新核准，严重的甚至会影响工作进程。此次评审过程中，他们分类型对同衔级军士集中统一审核办理，让各自得分情况一目了然，确保问题当场解决，从源头上杜绝了隐患。

　　关键词 提质增效

　　强化服务意识开展档案联审

　　前段时间，接到机关下发的档案问题清单后，面临退役离队的三营指挥保障连一级上士、“红旗车驾驶员”尹晓成一开始有些担心。

　　尹晓成此前是从外单位转隶而来，转隶时由于各种原因，没有详细核实档案。直到这个关键时刻，“入党志愿书信息不全”的问题才被相关部门发现。当时，尹晓成正在一心对年轻司机进行传帮带。担心会影响自己的退役安置，工作上难免有些分心。

　　与尹晓成的情况类似，机关审定档案时发现，作战支援营一级上士孙福东虽然多次立功，且都有相关证书奖章，但档案里部分表彰缺少认定材料。倘若无法及时提供相关证明，可能会影响后期安置时的积分排名。“原单位早已撤编，当时的相关负责人也已经联系不上了。安置竞争激烈，很小的差距也有可能错失优先选岗的机会！”孙福东顾虑重重。

　　以上情况不是个例。正当一些官兵为此发愁时，机关人力、组织、纪检等业务科室成立联审组，逐一梳理出问题关键，进行分工协作，帮助这些官兵联系原单位，核实开具相关证明材料，解决了大家的忧心事。

　　既要依法审定确保公平公正，也要依法维护官兵切身利益。该旅人力资源科科长李文博表示，以往退役军士档案经常出现缺项漏项等情况，导致部分即将退役的军士在安置工作时受到影响。他们通过联审的方式，依法依规为退役军士进行档案审定、手续办理，既有效杜绝了档案缺失、提交虚假材料等问题，也缓解了以往单个科室独自工作的压力，提升了解决问题的质效。

　　记者了解到，为及时完成审档工作，确保退役军士返乡后能快速安置，该旅还严格按照相关法规要求，提前开展工作，及时把问题拉单列条下发基层；统计相关人员的家庭住址和电话，指定联系负责人，方便后期跟进安置落户等事宜。

　　“机关办理手续既依法严格又贴心服务，我可以更加心无旁骛地开启自己的新征程！”顺利办理完所有转业手续后，孙福东满怀感激地说。

　　(本报记者 宋子洵 特约通讯员 王钟卫 通讯员 李俊霆 解放军报)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）